靶向肿瘤突变的免疫细胞功能研究(二)

主题：肝癌免疫治疗的靶抗原发现路径

CD8+ T细胞是肝癌浸润T细胞的主要类型，发挥控制HBV感染的重要作用。然而，CD8+ T细胞的失能也是病毒持续存在的重要原因。CD8+ T细胞耗竭可能是慢性肝炎和HBV相关肝癌中T细胞对HBV的免疫反应低反应性原因。此外，由于HBV整合到人类基因组后，在转录过程中与人类宿主基因嵌合表达可形成融合蛋白，这种蛋白具有免疫原性，通过MHC呈递给T细胞，从而触发细胞免疫。

由于抗原特异性细胞级研究工具的限制，以上两个肝癌免疫治疗的重要机制问题研究较少。为了解答以上两个重要问题，Immunity杂志(影响因子31.75)的一篇题为《Non-terminally exhausted tumor-resident memory HBV-specific T cell responses correlate with relapse-free survival in hepatocellular carcinoma》的文章对此进行了详细的探索。

该方案的实施路径

本图最左侧为实施路线和工具，该路径的全程实施路径均可在浩生医疗T细胞研究平台上完成。浩生医疗具有蛋白工程设计以完成突变抗原四聚体的开发，目前有突变抗原四聚体2000+种品种；浩生医疗具有单细胞TCR测序、单细胞转录组测序、全基因外显子测序的检测和深度数据挖掘能力，以完成抗原特异性T细胞的肿瘤新生抗原筛选和TCR克隆定位的任务。此外，浩生医疗还具有规模化T细胞培养能力，以完成抗原肽刺激研究。

方案的实施成果

1. 全面检测了突变抗原、肿瘤相关抗原、病毒抗原(免疫激活的旁观者效应抗原)、HBV抗原等4种抗原特异性CD8+ T细胞，这四种抗原全面覆盖了影响肝癌免疫微环境的所有抗原类型；

2. 从4群抗原特异性T细胞中，发现了HBV抗原特异性残留记忆性CD8+ T细胞与无进展生存预后高度相关。

3. HBV抗原特异性残留记忆性CD8+ T细胞存在克隆性扩增现象，在不同HBV感染的组织标本中，该克隆存在高度一致性。

4. 为未来肿瘤免疫治疗提供了重要切入点，比如，在缺乏终末期耗竭性T细胞的情况下，可以使用IL2和抗原肽激活HBV抗原特异性残留记忆性CD8+ T细胞，从而重现激活肝内HBV特异性T细胞，成为防止肿瘤复发的免疫治疗策略。