腺病毒其实是人类普遍感染的病毒，但是大多数人感染后临床表现轻微，说明人体免疫细胞具有杀伤感染细胞的能力。然而，多国报道的不明原因肝炎发生，若嫌疑犯是腺病毒，那么就存在该病毒对人体免疫系统的颠覆，也就是说，腺病毒是逃脱了人体免疫系统攻击，从而实现对人体的攻击。本文就是分析腺病毒对免疫系统颠覆的主要策略，分析了这个重点，就能分析哪种腺病毒具有逃逸能力，从而持久对人体产生毒性，而哪种腺病毒没有这种能力，从而更容易被消灭。本文重点是腺病毒E3区域和人类组织相容性抗原MHC/HLA蛋白互作，导致腺病毒免疫逃逸。
腺病毒免疫逃逸的工具
腺病毒基因组中含有大量编码具有免疫调节功能的蛋白质的基因。其中一些蛋白的功能是通过下调MHC I类分子的细胞表面表达，从而破坏抗原向细胞毒T细胞的呈递，从而保护腺病毒感染细胞免受腺病毒特异性细胞毒T细胞的裂解。例如，腺病毒A种的高致癌性亚型HAdV12编码早期1A (E1A)区域的蛋白，特异性抑制主要组织相容性复合体(MHC) I类重链基因的转录。MHC I基因表达被关闭的机制尚不清楚。
另一方面，E3区域的独特之处在于，它编码专门对抗宿主免疫防御的蛋白质。其中，最著名的是腺病毒E3-19K蛋白，该蛋白作为宿主免疫应答抑制物的发现不仅具有开创性，而且推动了对其他人类病毒中免疫调节蛋白的识别研究。值得注意的是，腺病毒A和F种缺乏常见的E3-19K蛋白，但是这两型腺病毒编码E3其他的免疫调节蛋白，例如49K, RIDα， RIDβ， 6.7K和14.7K。这些蛋白不下调细胞表面的MHC I，但它们采用不同的机制，如抑制感染细胞的杀伤蛋白肿瘤坏死因子(TNF)活性，或者Fas和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体从而抑制感染细胞死亡。
E3区域是腺病毒基因组在各种亚型毒株间最分散的基因区域之一。这种基因组层面的分散性，导致腺病毒狡兔三窟地通过各种E3蛋白逃脱宿主免疫防御。
腺病毒通过E3-19K逃脱T细胞识别杀伤
已知E3-19K是一种通过干扰MHC I抗原提呈途径发挥免疫调节作用的蛋白，E3-19K定义为ER寄生蛋白，其蛋白的跨内质网膜结构域携带内质网驻留结构，该蛋白的另一端则能结合MHC-I分子。也就是说，E3-19K在感染腺病毒的人体细胞中紧紧地绑定内质网(ER)同时绑定MHC I分子，让MHC-I分子无法离开内质网，这导致一个非常严重的后果，就是内质网中的MHC-I分子无法离开内质网到达细胞膜表面。从免疫生物学的基础理论上可知，MHC-I分子在内质网上识别病毒抗原后，将离开内质网，并死死拉住病毒抗原，一直将病毒抗原拖到细胞膜表面，让免疫细胞抗原看到病毒抗原。然而，E3-19K拦截了信使，拦截了向免疫细胞通风报信的信使MHC-I。E3-19K与MHC I之间的相互作用中，E3-19K与HLA-A和HLA-B结合紧密，而与E3-19K与HLA-C的亲和力较低。此外，E3-19K也能与TAP结合，这可能会阻止TAP与MHC I辅助蛋白tapasin相互作用，从而干扰MHC I组装。通过阻止MHC I分子进入细胞表面，腺病毒感染的细胞对细胞毒T细胞的裂解攻击具有更强的抵抗力。E3-19K蛋白的发现，为腺病毒可以对抗宿主抗病毒T细胞反应提供了首要证据。
腺病毒通过E3-19K逃脱NK细胞识别杀伤
除了干扰MHC-I呈递抗原到细胞表面被T细胞识别外，E3-19K还能促进细胞内绑定MICA和MICB蛋白，使MICA和MICB不能离开内质网到达细胞膜。这两个蛋白是NK细胞识别靶细胞的重要细胞表面配体。NK细胞识别靶细胞并杀伤靶细胞的场景正好与T细胞互补，当MHC-I无法呈递抗原给T细胞时，NK细胞就会发挥作用，识别那些T细胞没有看见，但NK细胞能看到的病毒蛋白。然而，E3-19K通过前述策略，导致NK细胞也无法识别腺病毒感染细胞。从而实现进一步免疫逃逸。
无E3-19K的腺病毒毒株如何实现免疫逃逸
F型腺病毒HAdV-f40和 f41是世界范围内导致儿童急性胃肠炎的重要病原体，仅次于轮状病毒。F型腺病毒HAdV一个显著特征是缺乏E3-19K蛋白。相反，F型腺病毒HAdV的E3区编码两种蛋白，分别为19.4K和31.6K，这两种蛋白在其他型的腺病毒中明显缺失。这两种蛋白与E3-19K无同源性，不具备帮助腺病毒免疫逃逸的功能。然而，由于19.4K和31.6K蛋白同时由HAdV-F40和HAdV-F41表达，且每个蛋白与对应蛋白具有99%的氨基酸序列同源性，这表明这些独特的蛋白可能在物种F发病中发挥重要作用。
但是，尽管F型腺病毒的E3基因不表达E3-19K，没有帮助其免疫逃逸的工具，但是由于该型病毒趋向寄生于肠道细胞，而腺病毒感染的肠道细胞中MIC A和MIC B分子的细胞表面表达量普遍降低，F型腺病毒通过这个机制逃脱肠道上皮细胞周围的NK细胞识别，从而实现免疫逃逸。
结语
在过去的几十年里，对各种腺病毒基因区域的特性研究取得了重大进展。特别是E3区域，由于其在病毒和宿主免疫系统之间的相互作用中发挥的作用而备受关注。在感染过程中，会产生大量的E3蛋白来破坏不同的免疫功能和途径，使病毒能够在宿主体内建立长期感染的根据地。当我们了解到这些以后，对于克服腺病毒免疫逃逸将会有更多有效办法。
参考文献
Immune evasion by adenoviruses: a window into host-virus adaptation
