靶向肿瘤突变的免疫细胞功能研究(一)

2022年6月15日

主题：PD1抑制剂肺癌治疗耐药的T细胞功能紊乱

PD1免疫治疗解锁T细胞功能抑制，是由于PD1抑制剂释放了T细胞活性，T细胞可以识别并杀伤突变抗原代表的肿瘤细胞，然而这个假设在某些患者身上被证伪的。事实是，即便PD1被解锁，某些患者识别突变抗原的T细胞也仅有微弱的细胞毒作用，不能杀伤肿瘤细胞。2021年7月21日《自然》杂志发表的《Transcriptional programs of neoantigen specific TIL in anti-PD-1-treated lung cancers》一文，通过分析T细胞功能紊乱，发现了PD1抑制剂肺癌治疗耐药后重现激活细胞免疫的方法。

实施路径与工具

肿瘤突变抗原四聚体，以负责肿瘤突变抗原的免疫细胞研究。 — 本图最左侧为实施路线和工具，该路径的全程实施路径均可在浩生医疗T细胞研究平台上完成。浩生医疗具有蛋白工程设计以完成突变抗原四聚体的开发，目前有突变抗原四聚体2000+种品种；浩生医疗具有单细胞TCR测序、单细胞转录组测序、全基因外显子测序的检测和深度数据挖掘能力，以完成抗原特异性T细胞的肿瘤新生抗原筛选和TCR克隆定位的任务。此外，浩生医疗还具有规模化T细胞培养能力，以完成抗原肽刺激研究。

成果

构建了抗原肽MHC复合物-TCR-T细胞类型的三级关系映射

扫描所有抗原结合的T细胞，将抗原肽MHC复合物(pMHC)的标签、TCR标签、细胞类型三者对应。抗原类型涉及肺癌中突变抗原、病毒抗原。

T细胞类型是指效应型CD8+ T细胞、效应记忆型CD8+ T细胞、记忆型CD8+ T细胞、耗竭型CD8+ T细胞、静息型CD8+ T细胞等。

更进一步地，实现了pMHC与临床预后分类的映射。肿瘤突变抗原pMHC特异性T细胞多存在于非major pathologic response(MPR)样本中，MPR意味着较长的OS(overall survival)。

发现突变抗原特异性T细胞丧失了关键受体IL17R

通过多重映射发现，该受体的丧失是突变抗原特异性T细胞丧失细胞毒能力的重要原因。然而，在病毒抗原存在下，该受体表达升高，可激活细胞毒效应。该机制通过pMHC-TCR的荧光素酶报告基因法得以验证。通过体外突变抗原肽刺激结合IL17R改造T细胞，逆转肿瘤进展。