CD4⁺ T细胞也能直接杀肿瘤？新工程化策略破解TCR-T持久性与共刺激难题

 实体瘤微环境中，CD8⁺ T细胞易耗竭，且缺乏共刺激信号。最新研究提出颠覆性方案：将CD4⁺ T细胞改造为可识别HLA-I类抗原的“双功能战士”，并内置CD28共刺激域——如同为TCR-T装上“第二代CAR”的引擎，显著提升持久性与肿瘤浸润能力！

 一、两大创新设计：让CD4⁺ T细胞“能打又能扛”

 创新1：CD4⁺ T细胞共表达CD8αβ

• 构建载体：TCRα-P2A-TCRβ-P2A-CD8α-P2A-CD8β• 使CD4⁺ T细胞获得识别HLA-I类抗原（如MAGE-A1/HLA-A*02:01）的能力• 与CD8⁺ T细胞协同作战，实现持续杀伤（Incucyte实验证实）。

 创新2：内置CD28共刺激域（CD8/28）

• 将CD28信号域融合至CD8共受体• 在无天然共刺激配体的肿瘤微环境中（生信分析证实），仍能维持T细胞功能• 显著优于4-1BB、ICOS、OX40等其他共刺激设计。

二、关键实验结果：从体外到体内全面验证

功能验证：仅CD4⁺-CD8αβ组能响应MAGE-A1肽段，分泌IFN-γ/TNF-α/IL-2；

 协同杀伤：CD4⁺+CD8⁺（1:1）组合在ME275模型中展现最强持续杀伤力；

 体内疗效：在A375F黑色素瘤NSG小鼠中，CD8/28组显著抑制肿瘤生长，TIL浸润密集；

 机制解析：单细胞转录组显示，CD8/28组富集于细胞毒性+干性亚群，耗竭标志物（如PD-1、TIM-3）显著下调。

参考文献： A CD8aβ co-receptor modified to contain anintracellular CD28 signaling tail enhances TCR-engineered T cell function independent of solid-tumor-associated co-stimulatory ligands

🔧 三、桂芎生物：赋能下一代工程化TCR-T开发

该研究依赖高亲和力TCR、精准抗原呈递与功能验证体系。桂芎生物提供全链条支持，助您快速构建类似或更优的工程化TCR-T产品：

1. 抗原特异性T细胞扩增： 基于MAGE-A1等TAA肽段，扩增高功能CD4⁺/CD8⁺ T细胞

2. 微量pMHC复合物合成服务： 覆盖肿瘤新抗原等快速定制，快速分选抗原特异性T细胞

3. pMHC荧光四聚体合成以及筛选： 现货支持HLA-A*02:01-MAGE-A1/NY-ESO-1等复合物，用于功能验证

4. 单克隆TCR测序： 从四聚体分选抗原特异性T细胞中配对TCR主克隆

5. 稳转原代TCR-T构建： 整合murine TCR恒定区的非病毒TCR稳转系统，更安全的临床前研究应用。支持CD8αβ、CD28等共受体共表达，打造“第二代TCR-T”

6. 抗原肽-MHC亲和力高通量ELISA扫描服务： 高通量筛选最优新抗原表位，指导NeoExpand肽段设计

7. 工程化呈递细胞构建： K562-HLA系列，模拟体内抗原呈递，用于TCR功能验证

 四、应用场景建议

• 共受体工程化TCR-T开发：构建CD4⁺-CD8αβ-CD28融合载体；
• 共刺激域筛选平台：比较CD28/4-1BB/OX40等功能差异；
• TAA靶点验证：用pMHC四聚体+工程化APC验证MAGE、NY-ESO-1等靶点；
• 向新抗原拓展：将该策略应用于个性化新抗原TCR-T（需TCR测序支持）。

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