全面认识 TCR-T 细胞治疗：靶抗原选择的科学逻辑与临床现实

TCR-T靶抗原的理想性排序：新抗原（TSA） > 癌睾抗原（CTA） > 组织分化抗原 > 过表达抗原。病毒抗原因安全性风险需谨慎评估。

靶抗原是TCR-T疗效与安全性的“第一道闸门”。理想抗原需满足肿瘤特异性、高免疫原性、稳定MHC递呈、广泛HLA覆盖四大条件。然而，现实中常需在“理想”与“可行”之间权衡——这正是当前研发的核心挑战。

 一、靶抗原分类及其免疫学基础

根据表达谱、来源及免疫原性，TCR-T靶抗原可分为以下五类，其临床适用性逐级递减：

01｜新抗原（Neoantigens）：个体化治疗的“圣杯”，但规模化难

新抗原源于肿瘤特异性体细胞突变（如点突变、融合基因、移码突变），仅在肿瘤细胞中表达，**完全规避中枢耐受**，理论上是最安全、最有效的靶点。

  • 优势
    无脱靶毒性；可诱导强效T细胞应答；与免疫检查点抑制剂协同性好；
  • 挑战
    • 高度个体化：每位患者突变谱不同，需定制化TCR发现流程；
    • 免疫原性不确定：仅约1–2%的突变能被有效加工并呈递（需满足蛋白酶体切割、TAP转运、MHC锚定等多重条件）；
    • TCR亲和力低：因未经历胸腺阴性选择，天然T细胞库中高亲和力克隆稀少。

✅ 突破方向：聚焦“公共新抗原”（public neoantigens），如KRAS G12D/V、TP53 R175H、EGFRvIII等驱动突变。例如，针对KRAS G12D–HLA-C*08:02的TCR（TGP-101）已在胰腺癌中进入I期临床（NCT03745326）。

02｜癌睾抗原（Cancer/Testis Antigens, CTAs）：当前主流靶点

CT抗原在正常组织中仅限于**免疫豁免部位**（睾丸、胎盘），而在多种实体瘤中高表达，兼具**肿瘤特异性与免疫原性**。

抗原家族
代表成员
高表达肿瘤类型
临床进展
MAGE
MAGE-A3, A4, A10
黑色素瘤、NSCLC、食管癌
Afami-cel（MAGE-A4）获FDA突破性疗法认定（滑膜肉瘤）
NY-ESO-1
CTAG1B
滑膜肉瘤、骨髓瘤、黑色素瘤
GSK’s NY-ESO-1 TCR-T ORR达50%（滑膜肉瘤）
SSX
SSX2, SSX4
前列腺癌、肝癌
早期临床探索中

⚠️ 风险警示：2013年一项MAGE-A3 TCR-T试验因TCR交叉识别MAGE-A12（在脑组织表达）导致2例患者死亡，凸显**脱靶毒性评估**的极端重要性。

03｜组织分化抗原（Differentiation Antigens）

此类抗原在肿瘤及其起源的正常组织中共表达（如黑色素细胞 vs 黑色素瘤），靶向后可导致**可控但非致命的自身免疫**。

  • 代表抗原
    Melan-A/MART-1、gp100、TYRP1/2；
  • 临床表现
    可引发白癜风、葡萄膜炎等，但通常不危及生命；
  • 应用局限
    仅适用于特定瘤种（如黑色素瘤），且需严格患者筛选。
04｜过表达抗原（Overexpressed Antigens）

如HER2、WT1、PRAME等在肿瘤中高表达，但在正常组织低水平存在。此类抗原因**“on-target/off-tumor”毒性风险高**，在TCR-T中应用极少。

📌 典型案例：CAR-T靶向HER2曾导致一名结肠癌患者因肺上皮细胞表达低水平HER2而死亡（Morgan et al., Mol Ther 2010）。TCR-T因敏感性更高，风险更大。

05｜病毒抗原（Viral Antigens）

如EBV（LMP1/2）、HPV（E6/E7）、HBV（核心抗原）等。虽具强免疫原性，但**潜伏感染的正常细胞也可能呈递抗原**，导致广泛组织损伤。

✅ 例外场景：在病毒相关肿瘤（如鼻咽癌、宫颈癌）中，若病毒抗原为肿瘤维持所必需（如HPV E6/E7），且正常组织无持续表达，则可作为合理靶点。

二、靶抗原选择的关键考量维度

除抗原类别外，还需系统评估以下参数：

  1. MHC递呈效率
    通过质谱免疫肽组学（immunopeptidomics）直接鉴定肿瘤表面真实呈递的肽段；
  2. HLA等位基因频率
    优先选择中国人群高频HLA（如A*02:01 40%、A*11:01 25%、A*24:02 18%）；
  3. 抗原表达均一性
    避免异质性表达导致免疫逃逸；
  4. 加工通路完整性
    检测TAP、β₂m、MHC I表达水平，排除抗原递呈缺陷型肿瘤。

三、未来方向：突破抗原瓶颈

  • 拓展HLA限制性：
    开发针对HLA-B/C及HLA-II（如DR/DQ）的TCR，覆盖更多人群；
  • 挖掘非经典抗原：
    探索糖脂抗原（如GD2、GD3）通过CD1分子递呈的可能性；
  • AI驱动抗原预测：
    整合转录组、蛋白组、HLA类型与T细胞应答数据，提升新抗原筛选准确率；
  • 通用型TCR库：
    建立针对公共新抗原/CT抗原的“现货型”TCR-T产品线。

桂芎生物：从抗原发现到脱靶评估的一站式平台

针对靶抗原选择的全链条需求，桂芎提供以下高精度技术服务：

•微量pMHC复合物合成服务: ug级快速合成pMHC，用于快速筛选抗原及其特异性T细胞

• pMHC荧光四聚体合成以及筛选: 覆盖病毒/肿瘤抗原，用于检测“响应细胞比例”

• 抗原肽-MHC亲和力高通量ELISA扫描服务: ELISA 高通量筛选最优表位，优化“首次触发”效率

•TCR靶抗原筛选: 通过TCR发现除目标抗原外的其他交叉抗原

 

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