传统观点认为肌细胞是抗原“工厂”，但新证据指向树突状细胞（DCs）才是CD4⁺ T细胞激活的核心。 长期以来，学界普遍认为mRNA疫苗通过“外源性抗原呈递”激活CD4⁺ T细胞——即肌细胞生产抗原，再由树突状细胞“捡来”呈递。但最新研究发现：真正高效激活T细胞的，是抗原呈递细胞（APCs）自己摄取mRNA、自己合成抗原、自己完成呈递的“内源性路径”。
一、内源性呈递效率远超外源性
研究人员用流感病毒NP或HA的mRNA-LNP处理小鼠骨髓来源树突状细胞（BMDCs），设计了两组共培养实验：
- 内源性组：
MHC II匹配的BMDCs 自己摄取mRNA并表达抗原； - 外源性组：
MHC II不匹配的BMDCs 表达抗原后，释放蛋白供MHC II匹配的BMDCs吞噬呈递。
结果令人惊讶：即使两组抗原总量和MHC II表达水平相当，内源性组激活CD4⁺ T细胞的能力仍显著更强。这说明，“自己生产、自己呈递”的效率远高于“代工+转交”模式。
二、APCs是核心，肌细胞作用微弱
为验证体内真实情况，研究者巧妙利用miRNA靶向技术：
- miR-142靶向组：
特异性沉默造血系细胞（包括APCs）中的抗原表达 → APCs只能依赖外源抗原； - miR-206靶向组：
特异性沉默肌肉细胞中的抗原表达 → 肌细胞无法产抗原。
结果清晰显示：
- miR-142组：抗原特异性CD4⁺ T细胞、滤泡辅助T细胞（Tfh）及抗体滴度均显著下降；
- miR-206组：CD4⁺ T细胞应答和抗体水平几乎不受影响。
这直接证明：mRNA-LNP疫苗诱导CD4⁺ T细胞应答的关键，在于APCs自身的抗原合成能力，而非肌细胞的“代工”。
三、研究局限与未解之谜
- 模型局限：
目前数据基于小鼠，人体APC亚群更复杂，需谨慎外推； - 外源途径仍有贡献：
约20%的Tfh活化仍依赖肌细胞来源抗原，提示外源性路径具辅助作用； - 机制待深挖：
内源性抗原如何高效进入MHC II通路？IRE1α-XBP1等内质网应激通路是否参与？尚无定论。
四、未来方向：从机制到应用
- 靶向APC的递送系统：
开发红细胞膜伪装LNP、DC靶向配体修饰等策略，提升mRNA在树突状细胞中的富集； - 内源性加工增强剂：
筛选调控自噬-溶酶体或内质网应激通路的小分子（如IRE1α调节剂），优化抗原呈递效率； - 个性化表位设计：
基于个体HLA-II分型，定制高亲和力内源性优势表位库，提升疫苗广谱性与效力。
五、结语
- mRNA疫苗的成功不仅在于其快速研发能力，更在于其独特的免疫激活机制。
- 这项研究提醒我们：真正的免疫引擎，藏在专职抗原呈递细胞之中。
- 未来疫苗设计，或将从“广撒网”走向“精准投送”。
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