研究揭示，一个名为V2的T细胞模拟抗体（TCRm），通过形成一个由疏水氨基酸构成的“笼子”，精准捕获并识别KRAS G12V突变产生的新抗原肽。 KRAS G12V是胰腺癌、肺癌等“癌王”的常见驱动突变，但因其位于细胞内，传统抗体药物难以触及。 免疫疗法提供了一条新路：利用T细胞来识别由HLA分子呈递到细胞表面的KRAS G12V突变肽段（新抗原）。然而，如何让T细胞或其工程化产物（如TCR-T、双特异性抗体）精准区分“突变”与“野生型”（仅一个氨基酸之差），是巨大的挑战。近日，约翰霍普金斯大学团队在《Nature Communications》上发表重磅研究，首次利用冷冻电镜（cryo-EM）技术，从原子层面揭示了这一精准识别的奥秘——疏水作用力（Hydrophobic Interactions）。
突破：看清“导弹”与“靶标”的原子级对接
研究团队聚焦于一种名为V2的T细胞受体模拟抗体（TCR mimic, TCRm）。这是一种能像T细胞一样识别HLA-新抗原复合物的工程化抗体。他们成功解析了V2抗体与KRAS G12V肽段-HLA-A*03:01复合物的高分辨率（3.14 Å）冷冻电镜结构。
结构显示，V2抗体并非全面覆盖整个肽段，而是**高度倾斜地“坐”在肽段的C端**，其互补决定区（CDR）环，特别是CDR H3，直接对准了关键的G12V突变位点。
核心机制：一个精巧的“疏水笼子”
最令人惊叹的发现是识别的化学本质。V2抗体的CDR H3和CDR L2区域的几个关键氨基酸（Pro103H3, Val104H3, Tyr105H3, Phe53L2）共同构成了一个**松散的疏水性“笼子”**。
- 对于G12V突变体
突变产生的缬氨酸（Valine）是一个**疏水性**氨基酸。它恰好能被这个“疏水笼子”完美包裹，通过强大的疏水作用力实现稳定结合。 - 对于野生型G12
野生型是甘氨酸（Glycine），它**没有侧链**，无法与这个疏水笼子形成任何有效的相互作用，因此无法被有效识别。
这一机制解释了V2抗体为何能实现惊人的特异性——**不是靠识别突变带来的新化学基团，而是靠识别突变带来的“疏水性”**。
意外收获：抗体还能“诱导契合”
研究还有另一项重要发现。通过比较V2抗体结合前后的KRAS G12V肽段结构，他们发现V2的结合**诱导了肽段发生显著的构象变化**（Induced Fit）。
在未结合状态下，肽段相对平直；而一旦V2抗体结合，肽段的C端（特别是Lys16）会被推得更深地嵌入HLA的结合槽中，从而带动整个肽段发生N端位移。这种动态的“诱导契合”过程，进一步增强了V2对抗原的特异性识别能力。
启示：为“不可成药”靶点设计精准武器
这项研究的意义远不止于KRAS G12V本身。它提供了一个清晰的设计蓝图：对于由**疏水性突变**（如G12V, G12C）产生的新抗原，可以优先考虑设计能够形成**疏水口袋或笼子**的TCR或TCRm抗体。同时，研究也提醒我们，在抗体工程化改造（亲和力成熟）过程中，必须谨慎行事。文中尝试的多个突变虽然提高了体外结合力，却未能提升甚至损害了T细胞功能，凸显了**功能验证**的不可或缺性。
未来，结合结构生物学指导的理性设计与高通量的功能筛选，将是攻克KRAS等“不可成药”靶点的关键。
总结而言，这项来自顶尖团队的研究，如同一次精妙的“分子拆弹”，在原子尺度上揭示了免疫系统如何精准识别癌细胞的“身份密码”。这不仅加深了我们对基础免疫学的理解，更为开发下一代更安全、更有效的T细胞疗法铺平了道路。
参考文献：Hydrophobic interactions dominate the recognition of a KRAS G12V neoantigen. Nature Communications, 2023
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